所有人都会死，细胞也是如此。
作为生命体最基本的单位，每一秒都有无数的细胞“死亡”。这些细胞死亡的主要原因是细胞凋亡。所谓细胞凋亡不同于细胞被动发生的坏死。它是由特定基因驱动的主动过程，可以视为细胞生命的终结。
然而，当细胞发生基因突变并癌变时，它们会异常繁殖，并且不会像正常细胞那样引发细胞凋亡。现有的癌症靶向治疗大多主要通过激活免疫系统来杀死癌细胞。然而，如果能够诱导癌细胞重新开始凋亡，它们也有望有效杀死癌细胞。
细胞凋亡的概念最早由Kerr等三位科学家于1972年提出，但直到1985年细胞凋亡途径中的重要蛋白Bcl-2蛋白家族的发现，这一研发思路才真正开始落地。被用于工业中。接地气。
通过抑制关键蛋白来重启癌细胞主动凋亡的原理看似并不复杂，但在工业化实施的过程中遇到了巨大的困难。如今四十年过去了，无数制药公司进入研发市场，但除了艾伯维的（）外，还没有第二种细胞凋亡疗法获得批准。尽管在商业化方面取得了长足进步，但仍然存在一定的安全问题。
面对巨大的未满足临床需求，亚盛医药一类新药利生卡拉片（APG-2575片）的上市申请于11月16日获得药审中心受理，并纳入药审中心优先审评。极有可能成为中国第一个、全球第二个细胞凋亡疗法。
细胞凋亡治疗即将迎来“关键飞跃”，一个新时代或许即将开启。
01
Bcl-2成药的三座大山
细胞凋亡是一种全新的解决问题的方式，所以没有研发经验可以借鉴。药企只能摸着石头过河。既然是摸着石头过河，难免会有失败。 Bcl-2的研发堪称一部药企失败的血泪史。
Bcl-2成为药物主要面临三个难点：平衡成药性和分子活性、水溶性问题和靶点问题。每个问题的背后，业界都花了十年的时间才找到答案。
首先，Bcl-2家族通过形成二聚体来实现其功能，属于PPI结合（蛋白质-蛋白质结合）。结合界面较大，通过20个氨基酸形成复杂的相互作用区域。如果要用小分子药物来阻断PPI结合，分子量必须很大，成药性很差。药物临床研发实施难度大。
但如果分子量太小，很可能分子活性不够高，导致细胞水平上的脱靶问题。因此，为了兼顾成药性和分子活性，制药公司必须一次又一次地尝试在两者之间寻找平衡。
但这只是困难的开始。当制药公司找到合适的分子时，他们会遇到水溶性的新问题。 Bcl-2 最好每天服用，这意味着该分子必须高度水溶性才能口服。在无数分子中筛选出水溶性好的分子，成为阻挡Bcl-2靶点的第二座大山。
最后是目标问题。 Bcl-2 家族有多个靶标，例如 Bcl-2、Bcl-xL 和 Bcl-w。应该瞄准哪个目标？一开始业界也尝试过使用多靶点分子，但经过不懈努力，确认Bcl-xL和Bcl-w靶向剂会杀伤成熟血小板，因此只针对单靶点Bcl-2。这些分子最适合血液肿瘤。
一个又一个的困难让Bcl-2医学之路颇为坎坷。从最早的生物化学到后来的结构生物学，制药公司经历了无数次迭代，最终选择出兼具成药性和分子活性、水溶性良好、无脱靶效应的有效分子。
亚盛医药的创始团队是最早关注Bcl-2靶点的科研团队之一。两位创始人王少萌和杨大军早在20世纪90年代中期就开始在乔治城大学癌症中心研究Bcl-2靶点。观点。
2003年，他们在美国成立公司，正式开始Bcl-2目标的产业化实施。一年后，当时最有效的口服小分子抑制剂AT-101，同时抑制三种Bcl-2家族蛋白（Bcl-2、Bcl-xL和cl-1），开始在美国进入临床试验。但受限于当时的技术，AT-101的后续发展还是走了很多弯路。
经过AT-101的反复试验和二十年的积累，升腾团队具备了强大的研发竞争力。仅在实验室就生产了数千种先导化合物和各种优化的小分子化合物。关于Bcl-2的专利和文章绝对是世界领先的。经过数千个分子的筛选，亚盛医药最终于2013年筛选出合适的新分子APG-2575，并于2018年推进临床试验。而同样经历过两次失败的艾伯维也在2016年成功孵化了。
无论是已经研发出药物的艾伯维，还是提交新药上市申请的亚盛医药，都经历了一次又一次的失败，才走到了胜利之门。
02
不完美的突破
细胞凋亡治疗作为一种新的抗癌理念具有重要意义。它可以解决传统小分子药物的耐药性，有望成为继BTK抑制剂之后的重磅药物。
一项真实世界研究表明，伊布替尼治疗失败后，转用免疫化疗的客观缓解率（ORR）为25%，转用CD20单药治疗的ORR为36%，转用Bcl-2抑制剂的ORR可高达76%。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南推荐 Bcl-2 抑制剂作为 BTK 治疗失败的 CLL/SLL 患者的首选治疗方法。
是目前市场上唯一的细胞凋亡治疗药物。它一上市就受到了投资者的热烈关注，并且不负众望，成为营收超过20亿美元的重磅药物。艾伯维2023年年报显示，营收达22.88亿元，同比增长13.9%。
