AI 的出现，尤其是生成式 AI，已经开始改变这一过程。目前几乎覆盖了传统制药的每一个环节，包括靶点发现、临床前药物开发和临床开发。
无论是通过定位有价值的疾病生物靶点，还是从已知的化学空间中找到良好的起始分子，AI 都可以发挥作用。
利用生成式人工智能加速药物发现过程也是郑双佳近年来关注的研究领域。
在该领域取得了许多杰出成就，如为动态复杂结构预测设计的几何深度生成模型 [1]、针对难药靶点的生成式智能药物设计算法 [2]，以及有效融合原子结构和分子网络尺度之间的多尺度信息的学习框架 MUSE [3]。
凭借这些贡献，他成功被选为 2024 年亚洲青年科学家基金计划下生命科学领域的研究员。
开发用于动态复合材料结构预测的深度学习方法
团队推出了一系列模型，使 AI 在实现静态蛋白质结构预测方面取得了重大进展。
然而，由于它不具备预测蛋白质结构动力学的能力，因此无法帮助该领域的研究人员更好地了解蛋白质功能并推进药物发现。
基于此，郑双佳带领团队开发了一种深度学习方法，可以在蛋白质静态结构预测的基础上预测复杂结构的动态结合模式。
此外，值得一提的是，与只能预测蛋白质单体结构的结合模式和亲和力相比，可以预测小分子和蛋白质的结合模式和亲和力。
“从这个角度来看，已经实现了从结构到功能的转变。换句话说，从单纯的结构预测到具有某些着陆场景的药物发现的过渡将完成。郑双佳说。
同时，团队为这一成就引入了许多模块。
这是结构生物学家以及该领域的许多研究人员非常感兴趣的模块，通常是指用于动态建模或动态分析的组件或工具，旨在研究和描述生物分子（例如，蛋白质、核酸等）在时间和空间上的动态行为。
在开发药物的过程中，研究人员可能会在蛋白质结构中看到多个口袋，其中一些口袋通常直到某些情况才打开。
根据预测的结构，通常不可能捕获这种称为隐藏口袋的东西，但是由于模块的引入，可以很好地捕获这些隐藏口袋是如何出现的以及它们如何与小分子结合。
“换句话说，它可以帮助我们找到特异性更好的药物，并实现开正确药的目标。”郑双佳说。
他指出，研究小组很早就将这件事和一系列工作投入到实际应用中。
“我们当时做了一件比较猛烈的事情，就是选择15到20个高价值靶点，包括一些难成药的靶点，利用AI方法对每个靶点进行分层药物筛选，然后每个靶点会送去100到200个分子进行湿实验验证。”郑双佳说。
他们还看到了令人惊讶的结果。
也就是说，这 85 到 15 个目标中有 20% 的命中率很高。
同时，全过程获得的筛选成功率远高于传统计算化学方法和高通量实验方法所获得的筛选成功率。
“根据生物学家设定的活性标准，我们每送去检测 100 到 200 个分子，就可以对这近 20 个靶标实现平均 20% 的筛选命中。”郑双佳说。
如上所述，除了这一成就外，他还系统地开发了一套针对难用药靶点的生成式智能药物设计算法，用于蛋白水解物靶向嵌合体的设计 （，-）。
需要注意的是，作为一种创新的药物设计策略，它具有特异性降解目标蛋白的功能。
其设计的难点在于该分子在具有降解活性的同时具有良好的选择性和成药性。即降低毒副作用，提高生物利用度。
为了解决这个问题，该团队使用生成式 AI 构建了一个大型化学模型，然后使用强化学习来优化两者之间的连接子。这就是上述算法背后的原理。
基于这种算法，研究人员设计了 6 个分子并进行了实验验证。结果表明，其中 3 种表现出良好的降解活性，成药性显著提高。
“诺贝尔奖已经进入了'人工智能时代'，未来会有更多的人工智能学者获奖。”
2024 年，诺贝尔物理学和化学奖将颁发给人工智能研究人员。在很多人看来，这是诺贝尔奖进入“AI时代”的表现。
那么，郑双佳是怎么想的呢？
