王聪 撰稿
编辑丨王多雨
排版丨水成文
先兆子痫（Pre-）是全球死产和早产的主要原因之一，孕妇的发病率为3%-5%，每年造成约75,000名孕产妇死亡和100,000名婴儿死亡。其临床特征是妊娠高血压，有时与蛋白尿、肾脏和肝脏损伤、神经系统疾病（包括癫痫发作）或胎儿生长受限有关。
在怀孕早期被诊断出患有先兆子痫的孕妇会使自己和未出生的婴儿面临更大的风险，包括严重的健康问题甚至死亡。在无法治愈的情况下，先兆子痫患者只能选择缓解症状，例如服用抗高血压药物、卧床休息或提前分娩而不考虑胎儿的生存能力。无论人们决定如何治疗先兆子痫，这也会导致道德困境。
目前尚无药物可以治愈或减缓先兆子痫的进展，因此通过脂质纳米颗粒（LNP）将 mRNA 递送至胎盘已成为先兆子痫的一种有吸引力的治疗选择。
2024年12月11日，美国宾夕法尼亚大学J.团队在国际顶级学术期刊上发表了题为：“VEGF mRNA脂质预-”的研究论文。
本研究筛选了一种胎盘相容性LNP-LNP-55。 LNP-55可以高效地将VEGF mRNA递送至胎盘，有效改善先兆子痫母鼠和胎鼠的健康。
正常妊娠期间，胎盘的绒毛滋养层细胞侵入子宫肌层，重塑并扩张螺旋动脉，从而在绒毛膜（母胎界面）处形成低阻力、高血流的环境。子痫前期的第一阶段是由于螺旋动脉重塑受损，导致血流高速、湍流环境，进而导致子痫前期的第二阶段：胎盘缺氧和氧化应激。
这种胎盘损伤会导致 sFlt-1 等抗血管生成因子的异常分泌，从而促进疾病进展和高血压。胎盘来源的 sFlt-1 在先兆子痫中表达上调，并隔离血管内皮生长因子 (VEGF)，从而阻碍血管舒张。
在缺乏治愈或减轻先兆子痫进展的药物的情况下，研究人员已开始开发针对先兆子痫相关胎盘功能障碍的疗法，包括重组 VEGF 蛋白疗法、病毒载体介导的 VEGF 过表达的全身和局部递送，以及使用 siRNA 抑制 F lt-1的表达。尽管这些方法在临床前研究中取得了一定程度的成功，但重组蛋白和siRNA在药代动力学和局部递送方面存在局限性，而基于病毒载体的基因治疗则面临包括免疫原性、非特异性递送以及包装和制造限制等挑战。因此，使用非病毒载体脂质纳米颗粒 (LNP) 将 mRNA 递送至胎盘成为治疗先兆子痫的一种有吸引力的选择。
在这项最新研究中，研究团队对LNP库（包括98个LNP）进行了高通量体内筛选，以评估不同LNP进入胎盘、降低高血压和增加先兆子痫妊娠小鼠血管舒张的能力。结果表明，LNP-55（一种胎盘相容性 LNP）将 mRNA 递送至怀孕小鼠胎盘的效率比美国 FDA 批准的 LNP 配方高 100 倍（183 倍）。
研究小组随后在炎症和缺氧诱导的子痫前期小鼠模型中进行了验证。结果表明，单次注射 LNP-55 递送的 VEGF-mRNA 可以降低怀孕小鼠的高血压直至妊娠末期，并改善胎儿健康和胎盘血液循环。此外，小鼠幼仔的出生体重有所增加，表明LNP-mRNA疗法改善了母亲和胎儿的健康状况。这些结果还证明了该 LNP-mRNA 平台在治疗先兆子痫等胎盘疾病方面的潜力。
据悉，研究团队正计划基于这项研究成立一家新公司，将这种LNP-mRNA疗法推向临床试验和市场。
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