生命科学
生活
2024年11月21日，中山大学孙逸仙纪念医院蒋林嘉研究员在Cell Press杂志Cell上发表题为“SHP1 and SHP2 to and”的综述文章。 SHP1 和 SHP2 是非受体蛋白酪氨酸磷酸酶 ( ) 蛋白家族的成员，对于造血和免疫系统的正常发育和功能调节至关重要。它们也经常在肿瘤、淋巴瘤、白血病和其他疾病中发生突变或表达。减少。本文综述了SHP1和SHP2在造血、免疫系统发育和功能调节中的作用，重点讨论了抑制SHP1和SHP2在促进免疫监视的同时减少肿瘤发生和化疗耐药，从而增强抗肿瘤治疗效果。两管齐下的方式。
有兴趣在 Cell 中发表您的研究论文或评论文章吗？请扫描并提交您的论文提案（ ）。
受体酪氨酸激酶（RTK）接受外界信号分子的刺激，调节造血和免疫系统的发育和功能维持。 SHP1和SHP2作为重要的去磷酸化信号调节分子，调节RTK下游信号通路的激活[1]。 SHP1 抑制 RTK 信号通路的转导，例如粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (-, GM-CSF)。敲除 SHP1 会导致骨髓细胞数量增加和过度激活。 ，引起自身免疫性疾病。相比之下，SHP2增强RTK下游的信号转导，例如GM-CSF和T细胞受体（T细胞，TCR），敲除SHP2会导致血液和免疫系统发育不良。
其次，SHP1和SHP2影响肿瘤发生和化疗耐药。肿瘤细胞通过多种机制（包括启动子甲基化修饰、RNA剪接异常、蛋白泛素化降解等）降低SHP1的表达水平，并促进KIT（干细胞）、FLT3（Fms-3）等RTK信号通路，促进肿瘤发生。同时，SHP1影响化疗耐药性。该团队发表的研究表明，急性T淋巴细胞白血病（acute T，T-ALL）的干细胞标志物PD-1激活SHP1，从而促进干细胞的干性和化疗耐药性[2]。另一方面，SHP2在多种肿瘤如综合征( )、幼年粒单核细胞白血病( JMML)等中具有激活突变，促进下游RAS等信号通路引发肿瘤[3]。
第三，SHP1和SHP2在免疫检查点受体（ICR）下游发挥关键调节作用。肿瘤细胞通过产生免疫抑制性骨髓细胞（细胞）并抑制T细胞毒性来促进免疫逃逸。 SHP1和SHP2作用于SIRPα和PD1等ICR受体下游，抑制巨噬细胞的吞噬作用和TCR信号的激活，从而引起免疫逃避[4]。抑制SHP1或SHP2可以减少肿瘤的发生和化疗耐药，同时促进免疫监视，在临床前和临床研究中都可以有效增强肿瘤治疗的效果。姜林佳团队发表的研究表明，抑制SHP1可以激活急性髓系白血病（acute，AML）的细胞周期，增强化疗敏感性，同时下调免疫逃避的关键转录因子MYC，从而促进免疫监视。 5]。 SHP2变构抑制剂通过抑制RAS通路直接杀伤肿瘤，同时减少免疫抑制性髓细胞数量并激活CD8+T细胞功能，从而增强抗肿瘤治疗效果。目前，SHP2抑制剂针对多种肿瘤的治疗方案已进入临床试验阶段[6]。
综上所述，本文总结了SHP1和SHP2对肿瘤发生、化疗耐药和免疫监视的调节作用。未来迫切需要开发更多的SHP1和SHP2小分子抑制剂来验证其增强化疗和免疫治疗的效果，从而减少白血病的发生。并造福癌症患者。
蒋林甲教授长期从事白血病研究。近年来以通讯作者在Nat Cell Biol（2篇）、Blood（2篇）、J Oncol、Adv Sci等高水平期刊发表论文多篇。
图1：文章于2024年11月21日在线发表
图2：开发SHP1和SHP2小分子抑制剂以同时抑制肿瘤和免疫逃避。
本文参考资料（上下滑动查看）
[1]，JP 等人。 （2021）。医学科学 13 (588)。
[2]徐X.等。 (2023) PD-1 和 T 细胞干细胞 - T 细胞急性细胞死亡。自然细胞生物学 25 (1), 170-182。
[3]Ran，H.等人。 (2016) SHP2 的胶水。单元格 30 (2), 194-196。
[4]，A.等人。 (2023) SHP-2 和 PD-1-SHP-2 细胞和。全国 24 (1), 55-68。
[5]徐X.等。 (2024) SHP-1 干细胞来自 。自然细胞生物学 26 (3), 464-477。
[6]，SM and , N. (2023) in 和 。自然修订药物 22 (4), 273-294。
相关论文信息
▌论文标题：
SHP1 和 SHP2 至 和
▌论文网址：
▌DOI：
