2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准明星基因治疗公司蓝鸟生物（Bio）推出基因疗法，用于治疗4-4岁早期活动性肾上腺脑白质营养不良（ALD，cALD）患者17 年。 ）男孩的神经缺陷。其标签上有一条黑框警告：接受治疗的患者已患上血液系统恶性肿瘤，包括危及生命的骨髓增生异常综合征。这些癌症似乎是慢病毒载体整合到原癌基因的结果。
当地时间2024年10月9日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一篇论文发现，使用该药的男孩中有10%后来患上血癌。
根据《中国同种异体造血干细胞移植治疗脑性肾上腺脑白质营养不良专家共识（2023）》，肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种X连锁隐性遗传病，发病率为1/20 000-1/10 000 ），ABCD1基因是唯一的致病基因。该基因位于X染色体上，因此大多数ALD患者是男孩。脑肾上腺脑白质营养不良是最严重的 ALD 形式，通常在儿童时期不知不觉地开始。患者通常在发病后 5 至 10 年内死亡。据 () 报道，患者 X 染色体上的突变会导致脂肪堆积，从而破坏神经细胞周围的绝缘层，导致癫痫、失明，甚至常常在 20 岁之前死亡。
异基因造血干细胞移植（stem cell，allo-HSCT）是治疗cALD的有效方法。异基因造血干细胞移植后，cALD患者的长期总生存率为56%-90%。然而，只有 20% 的患者找到匹配的捐赠者。
cALD的出现意味着cALD不再是无法治疗的。然而对于家庭来说，选择治疗方法仍然很困难——费用高达 300 万美元。斯坦福大学医学院的儿科血液学家 Ami Shah 说：“这种疾病进展得非常快，必须阻止其进展。” “说实话，如果这是我自己的孩子，我不知道我会做什么。”
它是一种利用Lenti-D慢病毒载体进行的基因治疗，可以将ABCD1基因递送到患者的造血干细胞中，并将其回输到患者体内，从而促进能够表达功能性ALDP蛋白的成熟单核细胞的生成。波士顿儿童医院和马萨诸塞州总医院的 David 领导的一项随机试验显示，32 名携带 ABCD1 突变的男孩中，有 26 名在接受修饰细胞后平均六年内没有出现严重残疾。
但在 2021 年 8 月，据报道，一项试验中的一名男孩患上了骨髓增生异常综合征 (MDS)，并且有患白血病的风险。当 FDA 于 2022 年 9 月批准该药物时，又出现了两例 MDS 病例。据前述10月14日发表在NEJM上的论文显示，在接受治疗的67名儿童中，有7名儿童不幸患上血癌，其中6名被诊断为骨髓增生异常综合征，1名儿童被诊断为骨髓增生异常综合征。被诊断患有急性髓系白血病（AML）。目前，已有5名MDS患儿接受了干细胞移植，其中一名因移植物抗宿主病（GVHD）死亡，另一名正在等待干细胞移植。目前，患有AML的儿童仍然活着，并且对干细胞移植表现出良好的反应。该试验由蓝鸟生物赞助。
Bio 的一位发言人表示，安全监测委员会、FDA 和患者团体此前已经意识到这些癌症病例，并反映在该产品的黑框警告中。该公司在一份声明中表示，已接受或正在考虑使用的患者的健康“是我们的首要任务”。
研究人员推测，这些癌症病例可能与慢病毒载体有关。他们分析了六名患者的细胞，发现慢病毒将遗传物质传递到位于两个癌症基因或其附近的基因组中，以及可能共同作用驱动血细胞不受控制生长的其他基因。 “我们需要更好地了解生物学机制。”说。一种可能性是，慢病毒中添加了强大的“启动子-增强子”DNA序列，以驱动其携带的ABCD1高表达，使得该载体更有可能在ALD中开启癌症基因。 《科学》报道称，类似的慢病毒载体已被用于相关脑部疾病、遗传性免疫缺陷病和镰状细胞病的基因治疗，而不会导致癌症。
另一个可能的因素是化疗的类型。在六名癌症病例中，男孩服用了氟达拉滨，而只有一名使用其他药物的男孩患上了癌症。
美国国立卫生研究院心脏、肺和血液研究所的基因治疗研究员辛西娅·邓巴（ ）表示，这些风险可能迫使一些家庭转向更传统的骨髓移植。骨髓移植比过去更安全，但服用免疫抑制药物存在移植物抗宿主病或危及生命的感染的风险。
该团队希望开发一种更安全的 ALD 基因疗法。他们正在考虑设计病毒载体，使其基因仅在小胶质细胞中表达，而不是在所有血细胞中表达。但表示，到目前为止，NIH 已拒绝资助临床前研究。
