标题图片|大卫·贝克
撰写者 |王聪
2024年10月9日，蛋白质设计先驱教授和开发者Demis和John Jumpe共同荣获2024年诺贝尔化学奖。
就在十多天前的9月25日，教授团队（黄步伟博士为第一作者）与2022年诺贝尔化学奖获得者教授团队合作，在国际顶级学术期刊上发表了一项研究，题为： - 和纸。
研究团队从头开始设计了一种新型蛋白质——(-)，并基于人工设计的蛋白质构建了溶酶体靶向降解嵌合体——它可以靶向并降解活细胞中大量与疾病相关的分子。该技术具有巨大的治疗潜力，包括在精准癌症治疗以及自身免疫和神经退行性疾病的治疗中的应用。
论文通讯作者David Baker与2022年诺贝尔化学奖获得者教授等联手创建了一家名为Xaira的AI制药公司。它致力于通过新兴人工智能技术的端到端应用，帮助我们重新设计药物发现和开发之旅。该公司今年4月宣布完成10亿美元种子轮融资。斯坦福大学前校长、基因泰克公司前首席科学家马克担任公司首席执行官。
蛋白质靶向降解是治疗有害蛋白质引起的疾病的一种很有前景的策略，例如蛋白质靶向降解嵌合体（蛋白质靶向降解嵌合体）和LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体），前者通过泛素-蛋白酶体系统诱导目标蛋白质泛素化，从而达到目标蛋白质降解，依赖于溶酶体靶向受体（LTR）的识别，主动将目标蛋白质转运到溶酶体中进行降解。
然而，目前的鸡蛋靶向蛋白质降解技术存在局限性。它们通常需要复杂的化学修饰，这使得制造具有挑战性，并将其目标适用性限制在狭窄的范围内。
LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体）技术是由获得诺贝尔化学奖的教授团队于2020年开发的靶向蛋白质降解技术。现在，他们与教授团队合作，设计了一种新型蛋白质，该蛋白质使用更简单的成分，实现了更高的精度，并且可用于靶向和降解细胞表面的任何目标蛋白质。
内源性配体可以触发细胞表面受体的内吞作用和溶酶体转运。在此基础上，诺贝尔化学奖获得者团队于2020年开发了一种靶向蛋白质降解新技术——LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体），该技术将修饰的天然配体与靶向结合蛋白融合，以靶向特定蛋白质进行降解。虽然这种方法是有效的，但它可能受到与天然配体的竞争和化学修饰的要求的限制，这限制了基因可编码性并使制造过程复杂化。此外，通过特定受体促进内吞作用的天然配体可能不存在。
在这项最新研究中，教授团队利用他们之前开发的蛋白质从头设计工具，设计出了一种新型蛋白质——(-)，克服了上述靶向蛋白质降解技术的挑战，并使用更简单的成分，实现更高的精度，并且可用于靶向降解细胞表面的任何目标蛋白。
这项研究设计了针对四种受体系统的人工制剂：胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）和唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）、分选受体（）和转铁蛋白受体（TfR）。 Body——，结合LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体）技术，进而基于人工设计的蛋白质构建LYTAC——，实现目标蛋白的溶酶体转运和靶向降解。由于这些受体蛋白具有不同的组织分布，不同的受体蛋白可以在不同的组织中实现靶向降解。该基因的可编码性使其能够通过治疗性 mRNA 或基因疗法进行传递。由于它被设计为与特定受体结合而不干扰天然配体，因此可以最大限度地减少脱靶效应。
计算设计蛋白质系统的一大优势是它们可以在分子水平上实现精确治疗。通过将多种 LOCKR 技术与其之前设计的蛋白质开关相结合，研究团队创建了逻辑门，以实现目标蛋白质降解的更高特异性。
研究团队进一步验证了两种重要的致病蛋白EGFR和PD-L1。 EGFR 在许多癌症中过表达，并通过与 EGFR 结合域结合有效降解 EGFR。与现有方法相比，EGFR水平下降更为显着。同样，PD-L1 的靶向降解可增强肿瘤免疫反应。
总体而言，通过促进内吞作用，融合将通过工程配体-受体系统的信号传导增强了近 100 倍。作为靶向降解诱导剂、内吞作用依赖性途径的信号激活剂以及细胞摄取靶向抗体-药物偶联物 (ADC) 和抗体-RNA 偶联物 (ARC) 潜力的诱导剂，具有相当大的治疗潜力。
最后，研究团队表示，这项工作代表了靶向蛋白质降解领域的重要进展，开发了一种多功能、基因编码的蛋白质降解技术，为多种难治性疾病提供精准治疗。新的可能性。研究团队的目标是继续扩大适用疾病的范围，从而有可能为更多疾病提供治疗选择。研究团队还计划探索临床应用，希望开发出针对癌症、自身免疫性疾病和神经系统疾病的新疗法。此外，它还可以帮助科学家更好地了解细胞生物学，并为疾病的复杂机制提供新的见解。该研究还强调了现代蛋白质设计的变革潜力——不仅可以发现生物功能，还可以创造新的功能。
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