写作丨
编辑丨王多雨
排版丨水成文
1880年代，爱迪生发明了电灯座和开关，从而开创了用开关控制电路的历史。事实上，开关在日常生活中无处不在，甚至已经演变成触摸、语音、光控等激活方式，以响应特定的刺激。
开关的触发得益于其精致的内部设计。这个过程涉及到多种状态的转换。有趣的是，在自然界中，天然蛋白质通常具有多种构象状态，从而响应酶、细胞受体和信使分子的刺激而实现活性转换或形成蛋白质复合物。从这个角度来看，如果能够设计出像电路开关一样在特定情况下触发激活的蛋白质开关，那么在微观尺度上控制生命过程将成为可能。
2024年8月14日，蛋白质设计先驱、华盛顿大学David Baker教授团队在国际顶级学术期刊上发表了题为：De novo of的研究论文[1]。
该研究利用人工智能（AI）实现了自然界中从未存在过的全新蛋白质的从头设计，并且能够通过构象变化可靠、准确地控制组装和分解。研究团队设计了多种动态蛋白质排列，为可触发递送系统、生物传感、细胞反馈控制电路等应用提供了路线图。
蛋白质功能的变构调节，即效应物与蛋白质的结合触发远处功能位点的构象变化，在代谢和细胞信号传导的控制中发挥着核心作用。事实上，如何设计能够响应特定分子信号并改变其结构以发挥功能的蛋白质一直是蛋白质工程的长期目标。
然而，从历史上看，具有变构调节功能的工程蛋白质依赖于与自然界中现有蛋白质的偶联，这限制了它们的功能多样性。相比之下，从头设计的蛋白质扩展了之前自然进化未探索的特性，为更可控地控制蛋白质功能打开了大门。
在这项研究中，受到经典的 Monod-Wyman-(MWC) 协同模型的启发，David Baker 的团队研究了通过肽可切换铰链模块与蛋白质界面的刚体耦合来重新设计变构，以引导替代寡核苷酸。形成聚合物态。
构建可转换低聚物的设计策略
使用该团队之前开发的人工智能软件，该研究团队从头开始设计了新的、专门的蛋白质，这些蛋白质可以组装和拆卸，并可用于生成各种变构可切换系统，包括响应肽结合的环。经历效应诱导拆卸的结构和笼状结构。环结构的组装触发了生物传感应用，笼结构可用于设计药物释放的递送载体。
简单地说，这种人工智能设计的蛋白质开关是一个“铰链”系统：在没有效应肽的情况下，这些蛋白质是杆状的；在没有效应肽的情况下，这些蛋白质是杆状的；在没有效应肽的情况下，这些蛋白质是杆状的。当它们与特定配体结合时，它们会改变构象 - 变成“V”形，从而形成环状结构。
通过人工智能在组装状态之间切换的蛋白质的从头设计
研究团队通过体外实验进一步验证了这些人工智能设计的新型蛋白质的动力学。尺寸排阻色谱（SEC）、质量光度测定和电子显微镜表明，在存在和不存在肽效应物的情况下，这些变构蛋白组装体与设计的模型非常相似。
变构控制环路组件的设计
更重要的是，环状结构表现出额外的特性，例如协同性。在这种类型的协同蛋白中，一个配体分子的结合增强了另一个配体分子的结合亲和力，从而产生快速的、类似开关的响应，这对于精确控制至关重要。这种现象发生在天然蛋白质血红蛋白中，它能快速捕获肺部的氧气。
论文第一作者博士表示，通过AI从头设计生成的蛋白质与任何天然蛋白质的序列相似性都非常低，并且它们可以根据刺激进行组装和分解，为未来甚至可能媲美的生物技术铺平了道路。到自然的复杂性。
总而言之，发表在《控制函数》上的这项研究铺平了道路。
David Baker 团队的下一步是确定人工智能从头开始设计的蛋白质是否可以与小分子相互作用并准确催化反应，这对整个领域来说是一个更具挑战性的前沿领域。展望未来，研究小组寻求在更广泛的生物学背景下评估这些工程蛋白质动力学。未来的工作包括将这些设计的特征放置在组织培养的细胞表面上，为过继细胞疗法等治疗中的反馈控制提供有价值的工具。
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