编辑丨王多雨
排版丨水成文
哺乳动物细胞的染色质状态由可逆表观遗传调控控制，包括对组蛋白、DNA 和 RNA 的化学修饰。 TET 酶（TET1、TET2 和 TET3）已被证明可以氧化 5-甲基胞嘧啶 (5mC)，这是哺乳动物 DNA 上最常见的修饰，最终导致 5mC 去甲基化。
与 TET1 和 TET3 不同，TET2 的独特之处在于它不与 CXXC DNA 结合结构域共价连接，并且在癌症（尤其是血液恶性肿瘤）中经常发生改变。在各种 TET2 缺失系统中经常观察到广泛的 DNA 低甲基化和染色质激活。 TET2 失活细胞中的活性转录与其作为肿瘤抑制因子的性质一致，但与其 DNA 5mC 氧化的功能相反，后者应导致基因激活。
2024年10月2日，芝加哥大学河川团队与德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心徐明江团队合作，在期刊上发表了题为：RNA m5C by TET2 state的研究论文，报道TET2 双氧合染色质相关 RNA (caRNA) 中 5-甲基胞嘧啶 (m5C) 的酶促氧化调节染色质的分子机制。
近年来，大量工作发现染色质相关调节RNA（）上的N6-甲基腺苷（m6A）修饰可作为调节小鼠胚胎干细胞整体和局部染色质状态的RNA标记。就 m6A 而言，RNA 结合蛋白（例如 FTO）充当染色质开放和转录的调节因子。
已知 TET2 在与 PSPC1 结合时与 RNA 结合，并介导 RNA 5-甲基胞嘧啶 (m5C) 的氧化。因此，研究团队推测TET2可能以与m6A类似的方式通过影响分子上的m5C来影响染色质开放性。
通过对染色质相关RNA的质谱和测序分析，研究小组发现TET2将染色质相关RNA上的m5C氧化为hm5C。逆转录转座子 RNA（长末端重复序列 (LTR) 中的 IAP）是小鼠胚胎干细胞和小鼠造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 中 TET2 的主要底物。 TET2 失活导致小鼠胚胎干细胞中整体 DNA 低甲基化。 TET2 敲除小鼠胚胎干细胞中的低甲基化 DNA 区域与 TET2 的 RNA 结合模式（与 PSPC1 结合的部分）高度重叠，但与其 DNA 结合（与 CXXC5 结合的部分）不重叠。
研究小组分析了Tet2 KO细胞中DNA 5mC的变化。 DNA 5mC 增加的位点主要集中在增强子和 CXXC4/5 结合区附近，这与其对 DNA 5mC 的氧化功能一致。更广泛的 DNA 5mC 还原位点显着富集于组蛋白 H2A 赖氨酸 119 的单泛素化位点和去泛素化酶 BAP1 的染色质结合位点。 BAP1是多梳抑制性去泛素酶复合物（PR-DUB）的主要成分，其中还包括其他蛋白质成分，如ASXL1-3、KDM1B和MBD5/6。其中，MBD5/6均具有甲基化的CpG结合域（MBD），并且已知它们不与DNA结合。 TET2 介导的 RNA m5C 氧化削弱了 MBD6 与 LTR RNA 的结合，抑制去泛素化，并介导局部染色质抑制。 MBD6 或主要 m5C NSUN2 的敲低可恢复由 TET2 丢失引起的染色质开放和转录激活。
TET2缺失引起的小鼠造血祖细胞/干细胞（HSPC）的异常自我更新和偏向分化是导致白血病的主要机制。 Mbd6 的敲低、反义寡核苷酸 (ASO) 阻断 IAP 或 IAP 的选择性氧化可以逆转 HSPC 自我更新和偏向分化中产生的缺陷。
同时，TET2 突变的人类白血病细胞对 NSUN2-m5C-MBD6 轴的失活特别敏感。在一系列白血病细胞中，TET2 突变的 SKM-1 细胞中 MBD6 的敲低导致最明显的生长抑制。研究团队进一步构建了TET2 KO K-562（慢性粒细胞白血病）和THP-1（急性单核细胞白血病）模型，并在体外和小鼠模型中验证了MBD6敲低可以导致TET2 KO细胞。生长抑制更明显。同样，在白血病细胞系中，TET2 缺失导致 caRNA 中反转录转座子的表达更高，这种效应也可以通过 MBD6 敲低来逆转。
尽管 TET1 和 TET3 是成熟的 DNA 5mC 氧化酶，但 TET2 主要通过与 CXXC4/5 结合介导增强子区域的 DNA 氧化，以及通过与 PSPC1 结合氧化重复 RNA 的 RNA。我们的研究结果表明，TET2 介导的染色质相关 RNA 的 m5C 氧化（而不是 DNA 氧化）在 TET2 缺失引发的转录激活和白血病发生中起主导作用。该研究还确定了MBD6作为一个新的药物靶点，其抑制作用可以逆转TET2失活引起的分化阻断，并在TET2突变型白血病中表现出高效的增殖抑制作用。
芝加哥大学博士生邹忠宇、博士后窦晓阳（现为中国科学院分子细胞科学卓越中心研究员）、德克萨斯大学健康学院研究员李颖圣安东尼奥科学中心是该论文的共同第一作者。何川教授和徐明江教授为该论文的通讯作者。
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