一个房间需要经常整理才能保持干净，不然很快就会变得凌乱。我们体内的器官、组织、细胞也像小工厂一样，需要每天整理，才能维持生命活动的正常运转，也就是我们熟悉的“新陈代谢”。所以体内代谢过程是否正常，也就意味着体内生命活动是否正常。
以日常生活为例，人体在一日三餐中都会摄入糖分，糖分会被胃肠吸收，进入细胞参与代谢。但如果血糖过高，则表示人体的糖代谢通路可能出现问题，血液中的糖分无法转运出去。血糖过高甚至表示参与糖代谢的“人体工厂”出现问题，例如糖尿病。因此，人们经常以血糖水平（而非尿糖水平）作为诊断方法，判断自己是否患有糖尿病。
顺着上述思路，人们又产生了一个大胆的想法：通过检测不同的代谢物，我们能否预测或诊断不同的疾病？就这样，一系列的组学分析技术逐渐发展成熟。糖组学（）、代谢组学（）和比较相互作用组学（）分别于2003年、2005年和2006年被《麻省理工技术评论》评选为“全球十大突破性技术”。这些组学到底是什么？为什么它们如此重要？
顾名思义，“群体”是指某些个体的系统集合。糖组学是研究所有糖的集合。同样，代谢组学是研究人体中所有代谢物的集合。
有人会问，我们为什么要研究糖呢？糖不是我们日常生活中的食物、营养素吗？的确，糖作为食物可以为人体提供能量。但是糖作为生物大分子，也是人体细胞的重要组成部分。人体内的细胞时刻都在运转，有些“机器”会老化或者发生故障，这时候就需要引入原料来修复、更新，维持细胞的正常运转。牛奶、鸡蛋中的蛋白质，米饭、馒头中的糖分，都是人体从外界吸收的原料。
有趣的是，糖在人体中发挥作用，与其他生物大分子（如蛋白质）并没有明显的区别，它们之间还相互帮助，发挥协同作用。所以具体来说，糖组学就是研究糖与糖之间、糖与蛋白质之间、糖与核酸之间的联系和相互作用。
其中最重要的相互作用就是糖基化，即一个糖分子以一定的形式附着到蛋白质分子的某个位置上，这种糖基化修饰会进一步调整或彻底改变蛋白质在生命活动中的作用。
以新冠病毒为例，自疫情爆发以来，已经出现了Alpha、Delta、等多个变种，这些变种之间到底有哪些区别呢？很重要的一点是，人们发现新冠病毒在不同毒株上的刺突蛋白的糖基化修饰有很大差异。不同的糖基化修饰意味着病毒不断调整刺突蛋白的钥匙，想尽一切办法打开人体细胞的大门。这一系列的分析都得益于糖组学分析。
其实，起初大家对糖的认识都很肤浅，直到上世纪 80 年代，James 团队分离出第一个糖基化酶基因。自这个里程碑事件以来，各种关于糖基化的研究报道如井喷般涌现。但糖组学研究依然是一个庞大的工程。以新冠病毒的刺突蛋白为例，它至少有 24 个糖基化位点，这些位点在连接糖的可能性、连接方式、糖的种类等方面都有所不同。如果按顺序排列和计算，刺突蛋白可远不止“72 种变化”。而这还仅仅是一个病毒上的一个蛋白而已。人体有 4 万个基因，每个基因可以编码若干个蛋白。这样计算之后，正如 James 所说，“搞清楚糖组学就是一场噩梦”。
图｜治愈糖：詹姆斯·保尔森正在揭示糖的治愈力量
2003年，召集各领域专家，对糖基化进行研究。十多年来，团队在多个国际期刊发表论文，分享HIV糖蛋白、H7N9流感蛋白糖基化等相关糖组学研究，为相关传染病药物研发提供丰富的理论基础。今天，我们只是尝到了其中的甜头，期待不断发展的糖组学有一天能够全面发展。路途漫长而艰难，但只要坚持，我们终将到达目的地。
随着糖组学的发展，代谢组学也不甘落后。代谢与健康密不可分，疾病会影响代谢，代谢紊乱也会引起疾病。因此人们希望通过检测体内各种代谢物作为标志物，更早、更快、更准确地预测疾病。除了日常体检中常见的血糖、血脂检测，人们也在探索检测各种其他类型的疾病。
20世纪70年代，研究人员利用气相色谱法对患者体液中的代谢物进行分析，这可以被认为是代谢组学的鼻祖。1983年，荷兰科学家首次利用核磁共振技术与色谱-质谱联用技术对尿液中的代谢物进行分析。小分子代谢物的分析技术开始建立。
代谢组学的概念于1999年首次提出，其定义为对生物体对病理生理或基因改造等刺激产生的代谢物的动态响应的定量测量。
2005年，美国北卡罗来纳州三角研究园和麻省总医院合作，利用代谢组学分析寻找肌萎缩侧索硬化症（ALS）的代谢标志物。研究人员分析了患者血液样本中的1000多个小分子，通过海量数据的比对筛选，最终找到了13个小分子在患者体内含量维持较高的情况。这样的检测方法仍需要大量临床实验的验证，为后续建立快速有效的ALS检测方法提供坚实的基础。
近年来代谢组学发展迅速，在疾病的发生、发展及治疗反应中发挥着重要作用，例如期刊报道的神经精神疾病相关的代谢组学研究数量逐年增多，且大部分发表在高质量期刊上。
图 | 近10年代谢组学相关文章
图｜近10年代谢组学相关文章（影响因子＞10）
代谢组学在新冠病毒研究中也做出了不可或缺的贡献。2020年4月，中科院武汉病毒研究所、武汉金银潭医院等机构合作在《国家科学评论》发表论文，对健康、轻症、重症、危重症及治愈组血浆样本代谢组和脂质组进行分析，发现多种代谢物在病程中逐渐增多。治愈患者血浆中多种代谢物和脂质与健康人相比存在明显差异。
2020年5月，西湖大学郭天南团队在《细胞》杂志发表论文，通过血清样本分析，筛选出重症新冠肺炎患者特有的22个蛋白和7个代谢物；2020年10月，华盛顿大学James Heath团队在《细胞》杂志发表论文，利用代谢组学分析轻度至中度新冠肺炎感染者之间的状态变化，设计出最有效的患者治疗干预环境。类似研究如雨后春笋般涌现，为新冠肺炎药物设计提供了标志物和潜在的治疗靶点。
除研究层面外，美国和加拿大在2010年至2020年期间在北美投入了超过1亿美元用于推动代谢组学相关研究。此外，澳大利亚投资超过4900万美元，荷兰在荷兰代谢组学中心（）投资约6900万美元，英国在国家表型中心（）投资约4500万美元。许多国家对代谢组学的投入也促进了市场的增长。2020年全球代谢组学市场规模约为19亿美元，预计到2025年，市场规模将达到41亿美元。
当然，利用代谢组学预测重大疾病还有很多困难需要克服。最理想的状态是某种疾病对应某种特定的标志物，通过检测标志物就能检测出疾病。但理想也存在实际问题。首先，疾病与标志物之间很难存在一一对应、互不干扰的关系；其次，每个人的身体状况不同，体内标志物含量存在巨大差异，容易误导后续的疾病诊断；同时，体内代谢物数以万计，想要精准分离标志物并不容易。
如上所述，独立的糖组学和代谢组学研究可能存在误判或准确率不高的问题，这也让人们意识到单一的代谢组学并不是万能的，因此人们开始尝试将各项组学技术串联起来，联合使用多种方法，如糖组学、代谢组学、蛋白质组学等，以一举攻克所有疾病。
这就是2006年被《麻省理工技术评论》评为“全球十大突破性技术”之一的比较相互作用组学的基本概念。
无论是蛋白质组学、基因组学、糖组学还是代谢组学，本质上都属于物质之间的相互作用组学。千禧年初，科学家Trey 提出了将生物体内的每一个反应或通路比作一个“回路系统”的概念。不同的生物体存在不同的回路系统。团队报道了酵母、果蝇、线虫、疟原虫等生物细胞内的相互作用（回路系统），然后通过比较发现物种在进化上的保守性和差异性，即比较相互作用组学。
对生命“回路系统”进行这样的基础研究，到底有什么意义呢？
以疟原虫为例，其细胞内的“回路系统”与酵母、果蝇、线虫和人类细胞有很大不同，这种独特的“系统”为药物提供了靶点。基于疟原虫和人类“回路系统”的差异，我们可以设计一系列药物来攻击疟原虫，而不会对人类产生副作用。我们甚至可以根据“回路”预测药物在人体试验中的有效性。
2005年，艾德克就展望了10年后比较相互作用组学的发展。多年来，他的团队也一直致力于这一领域的发展，通过比较相互作用组学分析多种病毒或细菌与人类疾病，如HIV（艾滋病）、HPV（宫颈癌）、流感病毒和乳腺癌等相关的“回路系统”。2020年，艾德克与几位科学家基于新冠病毒相互作用组学分析为后续药物设计提供了坚实的基础，相关结论发表在《科学》杂志上。
除了比较物种间（寄生虫、果蝇、线虫）相互作用的差异外，人们还开始意识到，即使是同一个人体内的不同细胞，如腹部储存脂肪的脂肪细胞、血液中输送氧气的红细胞，在功能和机制上也有巨大的差异。由此，单细胞分析（-Cell）开始发展，并于2007年被《麻省理工技术评论》评为“全球十大突破性技术”之一。
在单细胞分析技术发展初期，科学家主要针对糖尿病、食道癌等疾病的单细胞分析，检测单细胞中DNA、蛋白质、脂质、多糖等的差异。然而“针不可能两头尖，甘蔗不可能两头甜”，在检测上述物质时，一般需要设计亲和性物质，从样本中捕获特定分子进行进一步分析。这也意味着单细胞分析大多是在已知分子含量的层面上进行的，对未知物质的分析能力相对较弱。
经过10多年的积累，单细胞分析也渗透到了多个领域。
清华大学药学院李银清研究员研发出单细胞核基因表达分析技术，追踪分析成人脊髓神经再生过程，在脊髓神经修复领域具有重要意义。此外，李银清团队还研发出神经单细胞多组学技术，对遗传性多动症等精神疾病相关的核心神经回路进行深入研究，为筛选药物靶点提供重要依据。李银清研究员也因此成为2018年《麻省理工科技评论》“35位35岁以下创新者”中国候选人之一。
2020年，麻省理工学院与哈佛大学合作在《细胞》杂志发表论文，通过单细胞分析生成人类和小鼠肠道神经系统的单细胞图谱，推断肠道内的神经元可以与多种其他类型的细胞“交流”。基于这项研究，治疗功能障碍的新方法也可以得到更好的发展。
上述一系列组学分析，如糖组学、代谢组学、比较相互作用组学、单细胞分析等，这些年来在理论和技术上都有了突飞猛进的发展，但仍有很大的改进和提升空间。目前组学分析主要应用于各类疾病的机制研究，尚未大规模产业化应用于药物研发。但追本溯源，只有真正了解了发病机制，才能对症下药。更何况，我们对各类组学技术才刚刚了解，就已经收获颇丰。未来的组学世界会是什么样子呢？令人期待！
本文摘自：《科技之巅（二十周年珍藏版）：全球突破性技术创新与未来趋势》
