NUC 药物在 HBV 相关 HCC 二级预防中的作用
慢性HBV/HCV感染是引起HCC的重要原因，HBV相关HCC的二级预防目标是减少或延缓慢性HBV感染患者HCC的发生。抗病毒治疗可将CHB患者的HBV复制抑制到最低水平或达到功能性治愈，将慢性丙型肝炎（CHC）患者的HCV消除至治愈，可明显减少HCC的发生，是HBV/HCV相关HCC二级预防最有效的手段[1]。
肝硬化和高病毒载量是HCC的主要危险因素，而HCC家族史、饮酒、吸烟、糖尿病等也是HCC发生的促进因素。目前已建立了基于患者HCC家族史、HBsAg定量、HBV DNA水平和HBeAg状态的REACH-B、mPAGE-B、-B和aMAP等预测模型，有助于计算亚洲CHB患者未来发生HCC进展的风险比。抗病毒治疗与HBV DNA、HBeAg和HBsAg等危险因素的控制直接相关[1]。
HBV DNA>20 IU/mL影响后续治疗的病毒学应答。中国香港的一项回顾性队列研究纳入了440例2009年9月前首次接受ETV治疗的CHB患者，治疗12个月后应答不佳的患者继续原治疗方案，每3～6个月定期随访，至少每6个月检测一次血清HBV DNA，平均随访34±9个月。研究了治疗期间HBV DNA水平对ETV应答的预测价值。结果显示，3年累积病毒学抑制率仅为57.5%，明显低于12个月后应答良好的患者（P<0.001）[2]（图1）。
图 1. HBV DNA>20 IU/mL 影响后续治疗的病毒学反应（来自演讲者的幻灯片）
将核苷（酸）类似物（NUC）治疗期间病毒阴转检测值标准化为20 IU/L，可显著降低疾病进展风险。中国香港的一项回顾性队列研究，纳入了2005年至2016年期间接受ETV和/或TDF治疗至少6个月的20,263例CHB患者，对患者进行随访直至死亡、诊断为HCC、末次随访日期或随访8年，以评估NUC治疗结果与HCC及肝脏事件风险之间的关系。主要终点是HCC，次要终点是肝脏事件和肝脏相关死亡。结果显示，控制HBV DNA在20 IU/mL以下可显著降低HCC和肝脏相关死亡风险[3]（图2）。
图2. NUC治疗期间病毒阴转检测值标准化（20 IU/L）可显著降低病情进展风险（引自演讲者幻灯片）
NUC 治疗可显著降低肝硬化患者的 HCC 风险。一项回顾性队列研究分析了两组 CHB 肝硬化患者，肝硬化定义为肝脏组织学、血小板减少（<150×109/L）或影像学观察出现门脉高压特征。TDF 组包括两组来自亚洲中心的持续性疾病患者，接受至少 12 个月的 TDF 300 mg/d 治疗，对照组包括仅接受日常临床护理的初治患者。比较两组患者的 5 年累积 HCC 发病率、总死亡率和肝脏相关死亡率。结果显示，未接受任何抗病毒治疗的患者 5 年累积 HCC 发病率为 26.4%，而接受 5 年 NUC 治疗后，5 年累积 HCC 发病率显著降低至仅为 13.5% [4]（图 3）。
图 3. NUC 治疗可显著降低肝硬化患者罹患 HCC 的风险（来自演讲者的幻灯片）
国内一项研究纳入了中国大陆9家医院1453例接受ETV或TDF治疗≥12个月的HBV相关代偿期肝硬化患者，其中TDF组188例，ETV组1265例。主要终点为HCC发生率，次要终点为肝移植率和死亡率。结果显示，TDF在降低中国CHB患者，尤其是肝硬化患者的HCC风险方面优于ETV[5]（图4）。
图 4. TDF 在降低 HCC 风险方面优于 ETV，尤其是对于肝硬化患者（来自演讲者的幻灯片）
有学者检索了2019年以后在亚洲地区开展的纳入500例以上患者、期刊影响因子大于4的队列研究，比较了ETV与TDF治疗患者的HCC发病率，结果显示，亚洲地区更多的研究支持TDF在降低HCC发病率方面优于ETV[6]（表1）。
表 1. 关于 TDF 和 ETV 在降低亚洲 HCC 发病率方面的文献检索结果
TDF可通过抑制Akt磷酸化降低HCC风险并发挥免疫调节作用。TDF的细胞代谢产物可与Akt结合，抑制Akt易位至质膜，然后在LPS刺激下抑制其磷酸化，从而抑制LPS介导的IL-10的产生。ADV和TDF可能通过抑制Akt磷酸化降低HCC风险，并通过抑制IL-12的上调和抑制IL-10的作用发挥对HBV的良好免疫调节作用[7]（图5）。
图 5. ADV/TDF 对 HBV 感染患者的潜在价值（来自演讲者的幻灯片）
动物实验表明，TDF可通过下调PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导肝星状细胞凋亡，直接改善肝纤维化。TDF治疗后，PI3K/Akt/mTOR磷酸化水平持续显著下降，而ETV治疗无明显效果[8]（图6）。
图6. TDF可通过下调PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导肝星状细胞凋亡，直接改善肝纤维化（来自演讲者的幻灯片）
NUC 药物在 HBV 相关 HCC 三级预防中的作用
HBV相关HCC三级预防的目标是减少HCC复发、保证HCC综合治疗的有效性、延长HBV相关HCC患者的生存期。抗病毒治疗是HBV/HCV相关HCC发生后有效的基本治疗措施之一，可以减轻肝炎病毒对肝脏的损害、减轻甚至逆转肝脏纤维化或肝硬化、延缓肿瘤进展、减少HCC复发、保护肝功能、保证其他综合治疗的有效性、提高总体生存率，是三级预防的重要手段之一[1]。
NUC类药物对HBV相关HCC患者术后复发的影响不同。韩国一项历史队列研究纳入了1695例连续接受根治性肝切除术并接受ETV或TDF治疗的HBV相关HCC患者（2010-2018年），结果显示ETV或TDF治疗对HBV相关HCC患者术后复发的影响不同[9]（图7）。
图 7. NUC 药物对 HBV 相关 HCC 患者术后复发的影响（来自演讲者的幻灯片）
利用台大医院综合医学数据库进行回顾性分析，纳入1986年至2020年390例20岁以上慢性乙型肝炎（CHB）患者，在HCC根除治疗期间接受ETV或TDF治疗至少3个月，随访中位数为29个月。比较根治性治疗患者接受ETV和TDF治疗后HCC复发和死亡风险的差异，结果显示，与ETV相比，接受TDF治疗的患者HBV相关根治性肝切除术后复发和死亡风险明显较低[10]（图8）。
图 8. TDF 治疗显著降低 HBV 相关根治性肝切除术后复发和死亡风险（来自演讲者的幻灯片）
一项meta分析检索了、、、，最终纳入9项研究，共5298例患者，旨在评估ETV和TDF对HBV相关HCC根治性治疗后复发率和死亡率的影响。与ETV相比，TDF治疗显著降低了HBV相关肝切除或消融术后复发和死亡的风险[11]（图9）。
图 9. ETV 和 TDF 治疗后 HCC 复发和死亡风险（来自演讲者的幻灯片）
概括
我国HBV相关HCC治疗形势依然严峻，亟待制定基于一级、二级、三级预防的综合管理策略。一级预防方面，新生儿实施乙肝免疫接种后，HBV相关HCC发病率和死亡风险明显降低。二级预防方面，应及时启动抗病毒治疗，规范核苷类似物治疗期间病毒阴转检测值，降低病情进展风险。三级预防方面，核苷酸类药物在降低HCC复发、提高生存率方面效果明显更好。
核苷酸类药物TDF具有独特的免疫调节机制，可以改善肝纤维化，降低HCC风险。TDF可以通过抑制Akt磷酸化、下调PI3K/Akt/mTOR信号通路发挥免疫调节作用。与ETV相比，TDF治疗可显著降低患者，尤其是肝硬化患者的HCC风险。与ETV相比，接受TDF治疗的患者在HBV相关肝切除或消融术后复发和死亡的风险显著降低。
参考
1.中华医学会肝病分会肝癌学组. HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新）. 临床肝胆病杂志. 2021;37(10):2292-2302.
2.Wong GL 等。Ther 2012；35：1326–1335。
3. Yip TC 等。 J. 2019 年 3 月；70(3)361-370。
4. Ken Liu, Choi, Wai-Sun Wong 等，以及 B 型肝癌。APASL 2017 OP115
5. Huang Y, Chen L, Huang R 等。对于患有 HBV-HCC 且具有高 HCC 风险的患者，HCC 风险增加。Ther Adv Dis。2022 年 6 月 21 日；13:。
6. K 等人。B 病毒。2020 年 5 月；71(5):1533-1545。
7. Lee SW 等人。通过 PI3K/Akt/mTOR 的细胞途径肝脏。PLoS One。2021 年 12 月 8 日；16(12)：。
8. Choi J 等人。 。 doi:10.1002/HEP.31289
9. Choi J 等人。EASL 2020。
10. 张 KC 等。 J 医学协会。 2024 年 2 月 28 日：S0929-6646(24)00111
11. Giri S 等。B 后：A 和 meta-。J Viral Hepat。2023 年 2 月；30(2)：108-115。
